Blog

Jan 28, 2024

Stabile CAD-Plaque-Morphologie verbessert durch PCSK9-Inhibitoren: GELB III

NEW ORLEANS, LA – 26 Wochen PCSK9-Inhibitor-Therapie zusätzlich zum Maximum

NEW ORLEANS, LA – Eine 26-wöchige PCSK9-Inhibitor-Therapie zusätzlich zu maximal verträglichen Statinen erhöht die Marker der Plaque-Stabilität bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und könnte im weiteren Verlauf Hinweise darauf liefern, wie diejenigen identifiziert werden können, die am meisten davon profitieren würden von der Intensivierung ihrer lipidsenkenden Medikamente und welche Mittel möglicherweise am besten für diese Aufgabe geeignet sind.

Die Zugabe von Evolocumab (Repatha; Amgen) führte zu einem „signifikanten und erheblichen“ Anstieg der minimalen fibrösen Kappendicke (FCT) der Plaque in der optischen Kohärenztomographie (OCT) und zu einer Verringerung des Lipid Core Load Index (LCBI) in der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) bei angiographisch nicht obstruktiven Läsionen, sagte die leitende Forscherin Annapoorna S. Kini, MD (Mount Sinai Hospital, New York, NY).

Kini berichtete hier über die Ergebnisse von YELLOW III während einer besonderen klinischen Forschungssitzung der Tagung des American College of Cardiology/World Congress of Cardiology (ACC/WCC) 2023.

Frühere Studien hätten die Fähigkeit der PCSK9-Hemmung nachgewiesen, das verbleibende kardiovaskuläre Risiko bei mit Statin behandelten Patienten zu reduzieren, bemerkte Kini. Sowohl die europäischen Dyslipidämie-Leitlinien von 2019 als auch die Cholesterin-Leitlinien der ACC/American Heart Association von 2018 empfehlen die Verwendung von PCSK9-Inhibitoren bei Patienten mit stabiler KHK, wenn mit maximal verträglichen Dosen von Statinen und Ezetimib keine ausreichende LDL-Senkung erreicht wird. GLAGOV zeigte eine Verringerung des prozentualen Atheromvolumens bei IVUS bei stabilen CAD-Patienten, während HUYGENS eine Verdickung fibröser Plaques bei OCT zeigte und PACMAN-AMI einen Abfall des maximalen LCBI (maxLCBI4 mm) durch NIRS dokumentierte, beide bei Patienten mit akutem MI.

In der früheren YELLOW II-Studie von Kini et al., ebenfalls bei stabiler Koronarerkrankung, wurden die gleichen bildgebenden Verfahren verwendet, um zu zeigen, dass eine hochintensive Statintherapie dabei hilft, die Morphologie anfälliger Plaques zu stabilisieren.

Für die aktuelle Studie wandten sich die Forscher von YELLOW III an Evolocumab bei Patienten, die bereits das Maximum an Statinen erreicht hatten, und suchten sowohl nach Anzeichen einer Plaque-Stabilisierung als auch nach genetischen Markern für die Medikamentenaktivität in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC).

Die Studie untersuchte mehr als 300 Patienten, die sich einer PCI unterzogen, und stellte außerdem fest, dass sie eine zusätzliche nicht ursächliche, nicht obstruktive Läsion (30–50 % Stenose) aufwiesen. Nach der OCT- und NIRS/IVUS-Bildgebung der sekundären Läsion, die nach PCI am Tätergefäß durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass 137 Patienten trotz mittel- oder hochintensiver Statintherapie lipidreiche Plaques aufwiesen; 110 Patienten schlossen schließlich die 26-wöchige PCSK9-Inhibitor-Therapie ab.

Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Gesamt-/HDL-Cholesterin-Verhältnisse sanken alle während der 26-wöchigen Evolocumab-Therapie, während der Rückgang der Triglyceride statistisch nicht signifikant war und die Zuwächse bei HDL nominal waren.

Im Einklang mit diesen LDL-Reduktionen veränderten sich jedoch sowohl die OCT- als auch die NIRS-Parameter – die primären Endpunkte der Studie – vom Ausgangswert bis zur 26. Woche erheblich. Im OCT stieg der FCT von 70,9 µm auf 97,7 µm und der maxLCBI4mm NIRS fiel von 306,8 auf 213,1 (beide P < 0,001).

Diese primären Ergebnisse wurden durch eine Reihe sekundärer bildgebender Endpunkte im OCT und IVUS bestätigt, darunter ein Rückgang des gesamten Atheromvolumens. Insgesamt, so Kini, sei die Prävalenz des hochrisikogefährdeten Dünnkappen-Fibroatheroms von 48 % auf 13 % gesunken; Bei 80 % der Patienten nahm die Dicke der Faserkappe zu.

„Dies ist der erste multimodale Bildgebungsbericht bei stabilen Patienten mit nicht obstruktiven Läsionen und niedrigeren LDL-C-Werten zu Studienbeginn im Vergleich zu früheren Studien und unterstützt weiter die aggressive Lipidsenkung in der Patientenpopulation“, schloss Kini.

Biomarker-Hoffnungen

Ein Hauptziel der YELLOW III-Studien ist die genotypische Charakterisierung der Patientenreaktion auf Statine und PCSK9-Inhibitoren – beide Medikamente sind mit einer Verbesserung der Plaque-Beruhigung in unterschiedlichem Ausmaß verbunden, sie wirken aber nicht nur bei verschiedenen Patienten unterschiedlich: Bei einigen Patienten kommt es nicht zu einer Verbesserung der Plaque-Pazifizierung überhaupt profitieren. Die Hoffnung besteht darin, dass die genetische Komponente der YELLOW-Studienreihe unter Verwendung von Deep-Learning-Modellen, die von unterschiedlich exprimierten Genen in PBMC abgeleitet sind, zur Identifizierung von Biomarker-Tests führen würde, die vorhersagen können, wer am meisten von verschiedenen Ansätzen zur Lipidsenkung profitieren könnte.

Solche Studien, sagte Kini, könnten auch dabei helfen, die Frage zu beantworten, ob „niedriger besser“ ist oder ob es darauf ankommt, wie man dorthin gelangt.

„PBMC-Transkriptomdaten werden es uns ermöglichen, Vorhersagemodelle für die Erkennung von Probanden zu erstellen, die hinsichtlich der Plaquemorphologie am stärksten auf die PCSK9-Hemmungstherapie ansprechen“, schloss Kini.

Das sei wichtig, betonte Kini gegenüber TCTMD, denn PCSK9-Inhibitoren seien teuer in einem Gesundheitssystem, das bereits unter der finanziellen Belastung der Pflege ächze. Darüber hinaus zeigten, wie ihre Analyse ergab, bei 20 % der Patienten keine FCT-Verdickung und bei fast jedem Vierten keine Anzeichen einer LCBI-Reduktion.

Klinische Erkenntnisse

Kini räumte ein, dass die meisten Kardiologen keine Erfahrung mit der in YELLOW III verwendeten fortschrittlichen intravaskulären Bildgebung haben und auch keinen großen Nutzen für die Transkriptionsgenomik in der täglichen Praxis haben. Vorerst betonte sie, dass die Erkenntnis darin bestehen sollte, dass eine Intensivierung der LDL-Senkung wichtig ist und messbare Auswirkungen auf Koronarplaques hat, die wahrscheinlich zu einer Reduzierung sekundärer Ereignisse führen werden. Eine weitere wichtige Botschaft ist, dass die in Studien wie dieser gewonnenen Erkenntnisse Ärzten helfen werden, Therapien für ihre Patienten zu personalisieren.

Das bedeute aber nicht, dass jeder PCSK9-Hemmer nehmen sollte, betonte Kini. „Das muss ganz klar sein – ich möchte keine falsche Botschaft senden, indem ich sage, dass jeder dieses teure Medikament einnehmen sollte, nein. Die finanzielle Belastung für das Gesundheitswesen ist groß: Statine sind bereits ein großer, milliardenschwerer Betrag.“ Industrie" und die PCSK9-Inhibitoren sind wesentlich teurer.

Der erste Schritt, forderte sie, sollte eine Änderung des Lebensstils sein – Bewegung und Ernährung –, gefolgt von der Einführung und Intensivierung von Statinen. Statin-behandelte Menschen mit mehreren Risikofaktoren wären diejenigen, bei denen ein Biomarker letztendlich bei der Entscheidung hilfreich sein könnte, ob ein PCSK9-Hemmer oder einige der anderen neuen Medikamente dazu beitragen könnten, ihren LDL-Wert zu senken und ihre Plaques stabiler zu machen.

Ik-Kyung Jang, MD, PhD (Massachusetts General Hospital, Boston, MA) äußerte sich nach der Präsentation zu YELLOW III und sagte, dass seiner Meinung nach „die Hauptaussage Ihrer Studie lautet: Je niedriger, desto besser, sogar in.“ Patienten mit stabiler Angina pectoris. Während frühere Studien gezeigt haben, dass die Zerstörung von Plaques, gefolgt von deren Heilung, eine Schlüsselrolle bei ACS spielt, unterstützt die aktuelle Studie die Rolle einer aggressiven Lipidsenkung als Mittel zur Abschwächung des Fortschreitens der Atherosklerose.

„Am interessantesten finde ich die genetische Studie“, fuhr Jang fort. „Identifizierung nicht nur der Responder, sondern insbesondere der Non-Responder: Dies sollte die Zielgruppe für zukünftige Forschungen sein. Wir wissen nicht, ob sich diese Non-Responder auf klinische Ergebnisse übertragen lassen, und wir wissen es auch nicht.“ Wie man diese Menschen behandelt. [Aber] im Einklang mit früheren Studien, insbesondere PACMAN-AMI, wenn man diese Studien zusammenfasst, denke ich, dass sie uns lehren, dass Plaque auf aggressive lipidsenkende Medikamente reagiert.“

Shelley Wood ist Chefredakteurin von TCTMD und Redaktionsleiterin bei CRF. Sie machte ihren Bachelor-Abschluss an der McGill…

Kini AS. Wirkung von Evolocumab auf die koronaren Plaqueeigenschaften bei stabiler koronarer Herzkrankheit: eine multimodale Bildgebungsstudie (die YELLOW III-Studie). Präsentiert bei: ACC/WCC 2023. 4. März 2023. New Orleans, LA.

Bleiben Sie auf dem Laufenden mit aktuellen Nachrichten, Konferenzfolien und aktuellen Videos zum Spektrum von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Abonnieren Sie unseren Newsletter!